脑干作为人体生命中枢，由中脑、脑桥及延脑三部分构成。该区域密集分布着维持呼吸、循环、运动及意识功能的关键神经核团与传导束。弥漫性内生型脑桥胶质瘤（DIPG）正是一种发生于脑桥区域的致命性恶性儿童脑肿瘤。

该疾病的临床预后极为严峻，可通过以下几组数据得以体现：确诊年龄主要集中在5-10岁区间；2年生存率不足10%；5年生存率低于2%；中位生存期约为9个月。在治疗领域，DIPG曾历经超过40年无实质性进展的阶段，累计95项临床药物试验均未能改善患者生存率。

DIPG以弥漫性浸润性生长为特征，临床进展迅速，属于脑干胶质瘤中预后极差、基本无手术指征且治疗难度极高的亚型。值得关注的是，近年来随着DIPG治疗及分子生物学研究取得重大突破，多项临床试验已呈现可喜成果，为DIPG治疗提供了全新策略。

病因机制与临床表现

儿童脑干胶质瘤的具体致病原因尚未完全明确。近年相关研究显示，H3F3A、HIST1H3B/C、IDH1、TP53、PPM1D、ACVR1、BRAF等基因突变可能与脑干肿瘤发病机制存在关联。此外，部分儿童脑干胶质瘤病例与I型神经纤维瘤病存在相关性。

DIPG患者可表现为多种神经系统症状，具体表现取决于肿瘤生长位置。除头痛、呕吐及意识模糊等颅内压升高症状外，超过50%的患儿呈现以下“经典三联征”：

颅神经麻痹：临床表现包括面部不对称、复视、眼球运动障碍、语言功能受损、咀嚼与吞咽困难等。

长束征：特征性表现为反射亢进及上行巴宾斯基征阳性。

小脑体征：主要体现为共济失调、辨距障碍及肢体无力等症状。

诊断方法与影像学特征

诊断流程主要包含以下环节：

磁共振成像：增强扫描对确认诊断或排除其他病变具有重要价值，计算机断层扫描也可作为辅助检查手段。

分子诊断学：在DIPG诊断中的作用日益凸显，脑干活检有助于推动该领域发展。多项研究表明，活检可安全实施，其价值在于加强诊断准确性、支持基础科学研究，并为基于组织学和分子数据的临床试验提供依据。

影像学MR解析显示，整个脑干（延髓、脑桥、中脑）在T2WI序列上均呈现信号增强病灶。脑室系统虽受挤压变形，但未出现脑室扩大或脑积水征象。肿瘤核心通常位于脑桥中心区域，出现时可占据其轴向直径50%以上，常包绕基底动脉。尽管DIPG沿纤维束呈浸润性和弥漫性生长至邻近区域，但远处转移发生率较低。

治疗难点：血脑屏障的挑战

胶质瘤治疗过程中，患者及家属常存在疑问：“抗肿瘤药物持续更新，为何对脑瘤效果仍有限？”、“是否针对胶质瘤确实缺乏更有效药物？”

实际情况在于，问题核心并非“有无药物”，而在于药物能否真正抵达肿瘤所在的脑部区域。这一难题的根本原因在于血脑屏障的存在。血脑屏障是由脑毛细血管壁与神经胶质细胞共同形成的生理屏障，功能在于阻止部分物质由血液进入大脑，可视为大脑自建的“防护墙”。

该屏障的本意在于防止细菌、病毒及有毒物质侵入大脑，但许多治疗肿瘤的药物同样被阻挡在外。仅分子量小、脂溶性强且不易被识别为异物的物质能够通过血脑屏障，而多数抗肿瘤药物恰恰具有分子量大、结构复杂、易被直接拦截的特点。

影像学检查中，部分肿瘤区域呈现“强化”表现，提示该处屏障通透性增加。但肿瘤周围及浸润区域的血脑屏障往往保持完整，这意味着最容易复发、最难清除的区域仍被完整血脑屏障包围，药物难以有效渗透。

传统治疗局限与新兴策略

DIPG作为生存期仅12-18个月的脑干胶质瘤，通常发生于5-7岁儿童，导致患儿出现颅神经麻痹、运动功能受损等临床表现。该疾病一般不推荐手术切除，放疗仅能实现短暂症状缓解。

“我们尝试了所有不同类型的放射疗法均未取得明显效果。质子疗法失败、光子治疗失败、伽玛刀失败，各种方法均未奏效。”由于DIPG病灶区通常保持完整的血脑屏障，这道生理防线阻碍了90%以上化疗药物向脑干区域渗透。因此系统性化疗往往难以产生理想效果，通过化疗提高生存率的尝试也面临巨大挑战。

当手术、放化疗等常规治疗手段均难以奏效时，医学界正在探索多种创新方法：

突破血脑屏障的技术路径：

磁共振引导聚焦超声：在特定条件下利用超声波实现短暂、可控的血脑屏障开放，帮助药物进入肿瘤区域。James T. Rutka教授针对该技术治疗DIPG已完成一期临床试验，患儿治疗效果显著。

药物辅助开放：通过特殊药物暂时改变血脑屏障通透性。

局部给药方式：在手术或特定条件下使药物直接作用于肿瘤邻近区域。

非侵入性治疗选择：

肿瘤电场治疗：通过外部设备产生特定电场，直接作用于肿瘤细胞分裂过程，无需药物进入脑组织。

局部物理治疗：通过术后局部覆盖或直接作用于肿瘤区域的方式，减少药物渗透障碍的影响。

新型药物研发方向：

小分子靶向药：分子量更小，更容易通过血脑屏障。

脑肿瘤特异性药物：针对脑肿瘤特点设计，使药物在脑内停留时间延长、作用更集中。

免疫治疗与靶向治疗进展

由于难以确定DIPG的靶向药物，且药物输送面临完整血脑屏障的阻碍，至今尚无单一或联合化疗策略取得显著成功。鉴于此，医学界日益关注DIPG的免疫及靶向疗法研究，正在探索包括嵌合抗原受体T细胞疗法、免疫检查点阻断、癌症疫苗以及自体细胞转移疗法在内的多种治疗方法。

免疫治疗领域，在James T. Rutka教授的引领下，其所领导的Arthur & Sonia Labatt脑瘤研究中心正在进行使用“磁波刀”治疗DIPG的临床试验。该技术可精准针对DIPG脑肿瘤特定区域，有助于药物跨越血脑屏障，提高治疗效果和准确性。

MRgFUS作为一种非侵入性方法，通过静脉注射微型气泡，当其遇到聚焦超声场时产生振动，从而安全且短暂地开放血脑屏障。超声束可精确覆盖肿瘤位置，最大限度减少非靶向效应。使用MRgFUS可递送多种治疗物质，包括化疗药物、纳米颗粒、抗体和基因载体等。在鲁特卡教授的一期临床试验中，已成功治疗10余名DIPG患儿，目前该团队正在推进该技术与免疫治疗的联合应用。

靶向治疗方面，H3K27位点突变已被证实是儿童DIPG的核心驱动基因变异。鲁特卡教授团队为此构建了系统的研究平台：利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在正常神经干细胞中引入H3K27突变及DIPG相关协同突变，建立可模拟肿瘤发生全过程的类器官模型。

建立该模型将帮助研究人员确定癌症发生和发展的最早步骤，并识别使DIPG干细胞难以治疗的特性。目前，教授团队在鉴定可能引发疾病的正常脑细胞以及开发编辑突变所需的技术步骤方面已取得显著进展。

Rutka教授“三步法”治疗体系

世界神经外科联合会执行委员会及顾问委员会成员James T. Rutka教授指出：“我们发现，有许多分子靶点适用于患有弥漫内生性脑桥胶质瘤的儿童，然后我们可以使用非常有针对性的药物来治疗DIPG的亚型，希望能得到更长、更持久的反应。”

为尽可能延长DIPG患儿生存期，Rutka教授总结了一套“应对之法”，能够帮助提供具有针对性的治疗决策：

第一步：活检获取分子遗传学诊断

鉴于脑干重要的生理功能，手术切除对于DIPG存在较高风险。除非临床症状或影像学表现不典型，否则一般不推荐手术。然而，对于不伴有局灶性强化或11C-MET PET-CT成像显示不伴有局灶性高代谢的DIPG患儿，可选择开放活检术、立体定向活检术或机器人活检，尽快明确病理诊断，获取分子遗传学信息以指导后续治疗。

第二步：分子病理分型指导下的靶向治疗

当前，基于分子病理的个体化治疗是综合治疗的重要方面。Rutka教授团队根据基因检测和肿瘤分子遗传学特征，对DIPG进行更详细的分型。前文提到的磁共振引导聚焦超声系统就是其中一种治疗效果明显的方法，可以预先使用靶向活性药物结合MRgFUS进行药物递送。

第三步：精准放疗控制肿瘤生长

DIPG患儿治疗中不可或缺的一环是放疗，尤其是质子治疗。该技术具有副反应较小、对病灶周围重要神经功能损伤较小等优势。多项研究表明质子治疗还可以改善预后，降低脑干受损风险。

临床治疗案例与效果

当手术、放化疗等常规治疗手段都难以奏效时，以下两位患儿的治疗经历展示了新技术的应用价值：

案例一：一个月内完成全程治疗

首次治疗针对50%的肿瘤区域；随后进行靶向治疗；一个月后完成整个肿瘤的治疗。影像学显示，这些是非增强型肿瘤，尽管整个脑干基本呈现增强表现，但这是以毛细血管依赖的方式增强。Rutka教授认为，这体现了对流增强化疗药物输送的效果。

案例二：无并发症且恢复迅速

第二位患儿的肿瘤得到75%的成功治疗。24小时后影像显示血脑屏障已关闭，脑干未见出血或水肿征象。患儿很快恢复意识，第二天完成相关检查后即可出院，且未出现任何并发症。

技术原理分析：上述两位DIPG患儿取得显著效果，与Rutka教授提到的两种技术密切相关：对流增强递送与MRI引导聚焦超声。教授坦言，虽然CED可直接向肿瘤提供压力，但需要先将导管插入脑干，这可能损伤大脑关键部位功能，尤其在儿童患者中。相比之下，MRgFUS不仅具备非侵入性优势，与静脉滴注联合使用时，还可以实现暂时性、针对性血脑屏障开放，从而增加化疗药物（特别是阿霉素）向病灶的输送，提高治疗精准度和效果。

为验证这一研究，在Rutka教授的带领下，其团队正在进行使用“磁波刀”辅助输送化疗药物治疗DIPG的临床试验，目前已取得显著进展。该研究证实MRgFUS是一种很有前途的非侵入性治疗中枢神经系统肿瘤的手段，并已成功治疗多位DIPG患儿。

治疗前景与研究方向

在学术演讲中，Rutka教授进一步指出，DIPG未来治疗的目标是通过基因角色塑造、脑脊液和血型分析以及循环肿瘤DNA分析实现早期诊断，而非依赖立体定向活检或在放疗前进行手术等预先治疗。