KRAS靶向药物的新进展
KRAS，一种癌症靶点，曾被认为是难以攻克的。尽管现在已经有了Sotorasib和Adagrasib两种KRAS靶向药，但它们的疗效仍有待提高。在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中，这两种药物的客观缓解率（ORR）分别只有40%左右和9.7%~19%。
然而，最近一种名为Divarasib的新型KRAS靶向药物诞生，其疗效可能远超Sotorasib和Adagrasib。在NSCLC和CRC中，Divarasib的ORR分别达到了53.4%和29.1%，无进展生存期也有一定优势。Divarasib是一种共价型的KRASG12C抑制剂，其对KRASG12C突变蛋白的抑制作用强了5~20倍，选择性也高了50倍。
Divarasib的首次I期临床试验共招募了137名KRASG12C突变的实体瘤患者，其中包括60名NSCLC患者，55名CRC患者，以及22名其它实体瘤患者。试验中使用的Divarasib的剂量为50~400mg不等。
总体来说，Divarasib的安全性表现良好，所有剂量组均未发生剂量限制性毒性，只有15名患者（11%）发生了3级或以上的不良反应，主要为腹泻、谷丙转氨酶升高和谷草转氨酶升高。
此外，MSKCC的Piro Lito等人发现了一个一劳永逸的方法，他们找到了一个泛KRAS靶向药BI-2865。BI-2865最初来自于一个KRASG12C抑制剂BI-0474。
研究人员发现，将BI-0474的共价弹头部分去掉后，其对G12C突变的抑制作用有所减弱，但却拥有了抑制G12D、G12V等其它KRAS突变体的能力。
体外试验中，BI-2865成功抑制了携带KRAS基因G12C、G12V、G12D等多种不同突变的癌细胞的生长，对G12C突变的抑制能力与Sotorasib相似。而人类癌症中常见的24种KRAS突变，有18种都能被BI-2865抑制。
疗效更好的Divarasib，应用范围更广的BI-2865，都是我们攻克KRAS突变上的一小步。随着科学的进一步发展，一定会有更多的癌症被攻克。