在过去的十余年里，全球几十个团队发表了近千篇运用神经转录因子将胶质细胞转化为神经元的文章。但是近年来，有少数团队对胶质细胞转分化提出质疑，认为胶质细胞转分化是不存在的，那些转化而来的神经元全部是由原有的神经元“泄漏”所致。针对这一挑战，中国暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院陈功教授团队最新研究显示，在针刺损伤小鼠皮质的应激性星形胶质细胞中过表达3种不同的神经转录因子NeuroD1、Ascl1或Dlx2后，星形胶质细胞均能发生一系列特征性变化，且最终都完成了向神经元的转分化。这一研究彻底解决了星形胶质细胞是否发生转分化的争议。这项成果发表在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）杂志2025年6期。

中枢神经系统疾病目前是全球致残的主要原因和第二大死因。目前的神经治疗药物主要是缓解症状，但很少能达到治愈的效果。近年来，受诱导性多能干细胞技术的启发，神经生物学家尝试将中枢神经系统内非神经细胞直接重编程为神经元，并取得了一系列突破性进展。陈功教授团队将神经转录因子NeuroD1引入损伤引起的应激性星形胶质细胞中，成功将其在原位直接转化为功能性神经元，并且取得了良好的组织与功能修复的效果。其他团队也通过表达多种转录因子，如Ngn2、Sox2、Ascl1或多因子组合，将胶质细胞转分化为神经元。然而，这一新兴领域最近面临着一些研究人员的挑战，他们声称神经转录因子不能将星形胶质细胞转化为神经元，转分化的神经元是由于报告基因在原来已有的神经元中直接表达造成的，即所谓的“神经元泄漏”。为了应对这一严重的挑战，陈功教授团队从星形胶质细胞入手，深入研究胶质细胞究竟能否发生转分化。

陈功教授此次研究系统评估了星形胶质细胞在过表达3种不同的神经转录因子(包括NeuroD1、Ascl1或者Dlx2)后的特性变化情况。如果没有转分化发生，那么胶质细胞的特性就不会改变。结果发现，在针刺损伤小鼠皮质的应激性星形胶质细胞中分别过表达3种不同的神经转录因子后，起初这些神经转录因子都是表达在胶质细胞的细胞核里，但随着时间的推移，胶质细胞的形态逐渐向神经元的形态转化，神经转录因子也逐渐出现在神经元样的细胞核里，而胶质细胞核里的神经转录因子则逐渐消失。同期还观察到星形胶质细胞的终足信号AQP4、间隙连接信号CX43和星形胶质细胞标志物S100β在神经转录因子的作用下先逐渐降低，然后又逐渐升高恢复。所有这些星形胶质细胞的变化都无法用报告基因直接表达在原有神经元的所谓“泄漏”现象来解释，却与胶质细胞转化为神经元的结论完全一致。与转录因子组相比，对照组，即只表达报告基因如绿色荧光蛋白（GFP）的星形胶质细胞，没有发生任何特性的改变，进一步表明神经转录因子确实使得星形胶质细胞发生了转分化。

此外，陈功教授还监测了整个转分化过程中星形胶质细胞的数量变化情况，发现在转化过程的任何给定时间，星形胶质细胞总数均未低于针刺损伤前的正常水平。与对照组相比，神经转录因子感染区域的分裂型星形胶质细胞数目显著增加，且不同的神经转录因子表现出不同的星形胶质细胞增殖时程，这与它们的转分化速率密切相关。这种神经转录因子诱导转分化后的星形胶质细胞增殖不仅解释了星形胶质细胞数目的稳态，也可以很好地解释AQP4信号和间隙连接信号在转分化之后的恢复。

这项研究的重要性体现在系统阐述了星形胶质细胞在神经转录因子作用下发生转分化期间的一系列特征性变化，有力地回应了胶质细胞不发生转分化的质疑，推动了转分化领域的健康发展。

文章来源：He Q, Wang Z, Wang Y, Zhu M, Liang Z, Zhang K, Xu Y, Chen G (2025) Characteristic changes in astrocyte properties during astrocyte-to-neuron conversion induced by NeuroD1/Ascl1/Dlx2. Neural Regen Res 20(6):1801-1815.