近日，中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室孙成教授团队的最新研究成果“Targeting NK cell CLEC12B enhances cancer immunotherapy”登上国际免疫学知名期刊《自然·免疫学》2026年5月封面。该研究系统鉴定了自然杀伤（NK）细胞的全新免疫检查点CLEC12B，深入解析了其调控肿瘤微环境（TME）中免疫逃逸的分子机制，并率先开发出具有临床转化潜力的靶向纳米抗体。

自然杀伤细胞是先天免疫的核心效应细胞，但在复杂的实体瘤微环境中，其杀伤潜能极易受到压制，表现为功能耗竭，这已成为当前肿瘤免疫治疗的核心瓶颈。针对这一难题，研究团队整合多中心临床队列及单细胞RNA测序发现，在肝癌、结直肠癌及黑色素瘤等实体瘤中，CLEC12B在肿瘤浸润的NK细胞中显著高表达，且与患者不良预后独立相关，提示CLEC12B是控制NK细胞功能耗竭的关键“开关”。

进一步机制解析表明，脂蛋白脂肪酶（LPL）是CLEC12B的功能性配体。锚定于肿瘤细胞表面的LPL与NK细胞上的CLEC12B结合后，会触发胞内抑制性基序信号，招募磷酸酶SHP-1，系统性抑制SYK/PI3K/AKT/S6等活化通路，最终导致NK细胞丧失分泌穿孔素和颗粒酶等杀伤因子的能力，促进肿瘤免疫逃逸。

在这一突破性机制发现的基础上，研究团队成功开发了高亲和力抗CLEC12B单域抗体（H6-Fc纳米抗体）。该抗体能高效阻断CLEC12B-LPL的相互作用，强效逆转NK细胞的耗竭状态。在多项实体瘤临床前模型中，该纳米抗体不仅单药抗肿瘤活性显著，且在与PD-1抑制剂联合使用时展现出强大的协同效应，实现了先天性与适应性免疫的双重激活。同时，该抗体展现出良好的组织耐受性和极低的肝毒性。

该研究被选为《自然·免疫学》2026年5月封面，彰显了国际学术界对该项成果的高度认可。该成果进一步完善了肿瘤微环境中NK细胞的免疫调控机制，并为靶向NK细胞的新型免疫治疗药物研发提供了明确的靶标与转化依据。中国科学技术大学孙鹏、许啸宇为本文共同第一作者，孙成教授为唯一通讯作者。

本研究的核心技术成果已获得全面的知识产权保护。团队已就CLEC12B靶点及H6-Fc纳米抗体的核心技术申请中国发明专利及PCT国际专利，专利保护范围覆盖靶点分子、结合配体、纳米抗体序列及其肿瘤免疫治疗应用等核心内容，为该成果的后续产业转化提供了坚实的法律保障。目前团队已与多家药企就合作开发及成果转化展开实质性洽谈。

这项工作是孙成团队近年来在肿瘤免疫研究领域的又一成果。孙成团队长期聚焦NK细胞功能调控机制研究，系统鉴定了多个具有原创性的NK细胞抑制性受体，并深耕空间免疫组学与临床转化。2025年，团队研发的TIMES空间免疫评分系统荣获中国十大科技进展及十大医学科技亮点，相关成果以封面论文形式发表于《自然》，彰显了实验室在该领域的持续深耕。