在很多人的直觉里，癌细胞一旦离开原发肿瘤，进入血液循环，似乎就像被丢进了一条激流险河。血液中氧气充足、铁离子丰富、剪切力强，对细胞来说是极其恶劣的环境。事实上，绝大多数肿瘤细胞确实会在这个过程中死亡。但临床上令人痛心的是，仍然有极少数细胞顽强存活下来，随着血流漂泊，最终在脑、肺、骨等远处器官扎根，形成转移灶。为什么它们能活下来？

研究者把目光投向了一类特殊细胞——循环肿瘤细胞，也就是常说的CTCs。这些细胞从肿瘤中脱落，短暂停留在血液里，数量极少，却决定着癌症是否会发生转移。通过微流控技术，研究团队从肺腺癌脑转移患者的血液中捞出了这些稀有细胞，并与同一患者的脑转移肿瘤组织进行一一对照，借助单细胞RNA测序，精细描绘了它们的分子特征。

结果显示，CTCs并不是随机幸存者。它们在基因表达层面，呈现出一组非常鲜明的特征，与名为铁死亡的细胞死亡方式高度相关。铁死亡是近年来才被深入认识的细胞死亡形式，它并不依赖传统的凋亡通路，而是由铁离子驱动脂质过氧化，最终锈蚀细胞膜。血液环境恰恰富含铁和氧，本应是最容易诱发铁死亡的地方。令人意外的是，这些CTCs一边处在高风险环境中，一边却启动了一整套抗铁死亡程序。

在众多被激活的调控因子中，一个叫CBX3的分子格外突出。CBX3原本是参与染色质结构和基因调控的蛋白，在CTCs中却异常活跃。研究发现，CBX3的表达水平越高，CTCs中抗铁死亡相关基因的活性就越强。

进一步实验揭示，CBX3并不是单打独斗。它会与一个重要的转录辅因子EP300协同工作，直接作用于GPX4基因的启动子区域。GPX4可以被形象地理解为细胞内的防锈工程师，它负责清除脂质过氧化产物，是阻止铁死亡的关键分子。当CBX3被激活时，GPX4的表达随之上调，细胞膜免于被氧化腐蚀，CTCs便得以在血液中存活更久。

研究团队在肺癌和黑色素瘤细胞模型中反复验证了这一点。当人为降低CBX3水平时，肿瘤细胞内的脂质过氧化迅速升高，铁离子失衡，抗氧化能力下降，细胞对铁死亡诱导剂变得异常敏感，存活率显著下降。而当CBX3被过度表达，细胞不仅更能抵御铁死亡，还表现出更强的增殖、迁移和侵袭能力。在小鼠实验中，这些CBX3高表达的肿瘤细胞更容易形成多器官转移，包括肺、脑等关键部位。

更重要的是，这些实验室发现并没有停留在细胞和动物层面。研究者进一步分析了临床数据，发现CBX3的高表达与肺腺癌患者的分期进展、无进展生存期和总体生存期密切相关。换句话说，CBX3水平越高，疾病往往越凶险，预后越差。

在一项前瞻性的患者研究中，研究团队直接检测了血液中的CTCs，结果发现，在已经发生转移的肺腺癌和黑色素瘤患者中，同时表达CBX3和GPX4的CTCs明显增多，而在尚未转移的患者中，这类细胞则相对罕见。这一发现它提示我们，血液中耐铁死亡的CTCs，可能正是推动转移发生的关键种子。

从临床医生的角度来看，这项研究带来了三个层面的启示。第一，它帮助我们更深入地理解了癌症转移的本质。转移并非简单的跑得快，而是一次严苛的生存筛选，只有具备特殊抗压能力的细胞才能走到最后。第二，CBX3和GPX4这条通路，为液体活检提供了新的观察窗口。未来，医生或许可以通过血液检测，评估患者体内是否存在高风险的转移型CTCs，从而更早地进行干预。第三，从治疗角度看，如果能够针对这类铁死亡耐受的细胞进行精准打击，或许有机会在转移真正形成之前，将其扼杀在血液循环阶段。

当然，研究者也坦率指出，目前的患者样本量仍然有限，CTCs的生物学行为也极其复杂，CBX3并非唯一的调控因子。但这项研究无疑提供了一条清晰的思路：在癌症转移这场看不见的生死竞赛中，谁掌握了对抗铁死亡的能力，谁就更有可能活下来、走得更远。

对公众而言，理解这一点或许能带来一种新的视角。癌症的危险，并不只在于原发肿瘤的大小，而在于那些悄无声息、潜伏在血液中的少数细胞。而医学研究，正是在一点一点揭开这些隐秘过程的面纱，为更早发现、更精准治疗，铺设坚实的科学基础。

参考文献

Wu C, Liu X, Zhao B, Zhao M, Zhang B, Huang G, et al. CBX3 confers ferroptosis resistance during blood-borne metastasis. Journal of Hematology & Oncology. 2026;19:9.