【罕见病】神经纤维瘤病1型
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时间追溯到2019年11月底， 10岁的小书（化名）跟随父亲从武汉来到了首都儿科研究所，父亲手中提着核磁袋子，袋子里装着厚厚的病历资料和胶片。两年来求医之路的艰辛让年仅四十的小书父亲显得沧桑,但他仍希望有一天能让孩子走出阴霾。
小书家原本是岁月静好、温暖从容的四口之家，但这一切都在小书8岁时突然发生了改变。小书父母清晰的记得那天夜里，安睡的小书突然坐起并呕吐，随后出现双眼发直、面部狰狞、口吐白沫、身体抖动，夫妻俩手足无措，救护车把小书送到了当地医院，虽积极抢救，但是父母还是眼睁睁的看着小书抽搐了2个多小时，漫长求医路从此开始。小书被诊断为"癫痫"，虽然已经吃上了三种抗癫痫药，但是噩梦还会出现，小书甚至一天会抽搐发作4-6次。一次就诊，小书身上散在的咖啡色斑块引起了医生的注意，于是小书和父母抽血查了基因。携带神经纤维瘤病1型的基因结果，继续四处就医，这两年多，小书的发作就像悬在全家人头上的达摩克利斯之剑，直到病友推荐来到首都儿科研究所。
神经内科陈倩主任和神经外科李云林主任根据小书的发作症状学，仔细阅读了小书的头部磁共振，发现左侧颞叶的异常。神内、神外、脑电图室进行了详细的病历讨论，确定了癫痫致痫灶。经过精心准备，神经外科李云林主任于2019年12月中旬进行了左颞致痫灶切除术，悬在小书和家人头上的达摩克利斯之剑终于消失了。
如今，小书术后已4年多，小书家也恢复了以往的岁月静好、温暖从容。
医生说
神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis type1，NF1），1882年由von Recklinghausen首次报道，因此也称von Recklinghausen病，是NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，全球发病率约为1/3000，约50%患者为家族遗传突变，其余为散发突变。典型的临床症状包括咖啡牛奶斑（cafe-au-lait macules，CALMs），虹膜Lisch结节（虹膜错构瘤），神经纤维瘤，腋窝或腹股沟雀斑、视路胶质瘤（optic pathway glioma，OPG）等，其中神经纤维瘤是最为常见和具有特征性的症状之一。
NF1患者中约80%存在不同程度的认知障碍，约20%的患者存在学习障碍，尤其是空间学习障碍，部分患者共患孤独症谱系障碍、情绪异常等。NF1患者中癫痫发作的发生率约为4%-6%，高于一般人群4-12‰癫痫患病率，可为任何类型且可始于任何年龄，可能与脑内结构异常，如肿瘤等有关。脑血管病在NF1患者中的患病率约为2.5%-6%，累及脑动脉，包括血管狭窄、闭塞、动脉瘤、烟雾病等，增加卒中的风险。NF1患者可见巨脑畸形，由脑容量增大所致，偶尔可发生导水管狭窄所致脑积水。
首都儿科研究所神经内科近5年来共诊治NF1合并癫痫病例13例，首次发作年龄3个月-11岁不等，以局灶运动发作和GTCS为主，其中1例诊断Lennox-Gastaut综合征，1例诊断West综合征，近半数合并神经发育障碍，包括智力障碍、发育落后、学习障碍等。在这13例NF1合并癫痫患儿中，8例应用1-2种抗癫痫药物后不再发作，1例药物难治性癫痫患儿（术后病理：FCDⅢa型）接受左侧颞叶切除术后不再发作，4例曾应用2-9种抗癫痫药物，仍未控制发作。NF1合并癫痫患儿多数预后良好，对于存在FCD的难治性癫痫患者，外科手术可作为候选治疗手段。
作为家长，不是孩子身上出现一块或两块牛奶咖啡斑就害怕是否患病，哪些症状出现提示我们要注意NF1呢？
如果孩子在身体上出现≥6个咖啡牛奶斑，青春期前直径>5mm、青春期后直径>15mm；腋窝或腹股沟雀斑；皮肤神经纤维瘤（肉色外生质软结节）；应当及时前往医院就诊。
NF1是从父母遗传来的吗？
大约50%的NF1患者遗传自父亲或母亲，另外50%是NF1基因新生致病突变所致。
如果是遗传自父母的NF1，兄弟姐妹会患病吗？
如果遗传自父母中一方，同胞兄弟姐妹患病风险为50%。
NF1怎么治疗呢？
目前NF1主要为对症治疗，牛奶咖啡斑一般不必处理，对严重影响美观的皮损，可尝试激光治疗。
皮肤神经纤维瘤为良性肿瘤，治疗需结合患者意愿，对较大或对躯体功能造成影响的瘤体采取手术为主的治疗。而瘤体数量较多、严重影响外观的神经纤维瘤患者，可采取CO2激光消融、电干燥术、激光光凝术及射频消融术。
丛状纤维瘤以手术切除为主，建议病程早期切除，以限制其对患者功能和外形的影响，术前进行全身MRI识别丛状纤维瘤，并评估肿瘤局部侵袭范围及全身肿瘤负担。MEK抑制剂于2020年4月获得美国FDA批准，用于治疗2～18岁、症状性、不可手术的NF1相关丛状纤维瘤患者，约70%表现出肿瘤持续性缩小达20%或以上。
合并癫痫患者口服抗癫痫药物，60%-70%的NF1合并癫痫患者预后良好，其中绝大多数应用1或2种抗癫痫药物治疗后不再发作，少数未应用抗癫痫药物可自行缓解。
诊断了NF1，该不该定期复查呢？
建议NF1患者：
(1)由熟悉本病和患者的医生进行年度体检。
(2)在儿童早期每年进行眼科检查，对年龄较大儿童和成人则可减少检查次数。
(3)在儿童中通过筛选问卷调查进行定期的发育评估。
(4)定期血压监测。
(5)其他的检查（如MRI)仅针对明显的临床体征或症状。
(6)由专科医生对有中枢神经系统、骨骼系统或心血管系统异常的患者进行监测。
会影响到后代吗？
NF1患者的每个孩子均有50%的几率遗传到NF1基因致病性突变。由于NF1的外显率为100%，遗传到NF1基因致病性突变的孩子将出现NF1症状，但疾病的表现程度则可能比其患者父母更轻或更严重。
诊断了NF1人生一定会很惨吗？
其实NF1在病人之间表现差异会很大，许多患者会表现的非常轻微，可能仅有皮肤的问题，约1/3的病人一生中可能会出现一种或多种并发症，这些并发症中一部分可能会是很严重的问题，一部分是比较轻的易于治疗的问题。
最后，愿每种色彩都能够盛开，每个梦想都能被灌溉，每个孩子都有美好的未来！
陈倩
主任医师，医学博士，教授，博士研究生导师。
首都儿科研究所附属儿童医院神经内科1病区，工作方向为儿童癫痫、神经发育与认知的机制与临床研究，主持与参加省部级国家级课题7项，完成3项。已公开发表SCI及国内核心期刊论文六十余篇。现任中华医学会儿科分会罕见病委员会委员、北京神经内科学会癫痫专委会副主任委员、北京医学会罕见病分会委员、中国出生缺陷防控学会委员、中国抗癫痫理事、北京抗癫痫协会常务理事等，现任《中华儿科杂志》编委、《中华神经科杂志》编委、《医学前沿》编委、《癫痫杂志》编委、《中华医学杂志》中英文版审稿专家等。
文 | 陈倩
编辑 | 宣传中心 郝洁
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