科学家开发自动化学合成AI机器人，有望用于药物合成和能源领域
“在我看来，该成果是 AI 在有机合成领域的一项重大突破，充分证明这种智能化协作机器人平台能够显著提升科研人员的工作效率，让他们得以拥有更多时间专注那些更有价值的工作。它将成为有机及材料合成领域未来发展的趋势。”荷兰阿姆斯特丹大学研究员温正慧（现任甬江实验室特聘研究员）表示。
图丨温正慧（来源：温正慧）
近期，他和研究团队开发了一款自动化学合成 AI 机器人 RoboChem，通过集成现有的商业化硬件、自定义软件和闭环的贝叶斯优化算法，实现对光催化反应的全自动化运行，即自主优化、过程强化和规模化合成，并且在速度和准确性上均超过人类化学家。
值得一提的是，这款 AI 机器人可以在任何有机合成化学实验室中获得应用，相当于对用户掌握光催化方法的程度放宽了要求。
图丨RoboChem：用于光催化转化的自优化、强化和规模化合成的台式机器人平台（来源：Science）
具体来说，RoboChem 的优势主要体现在以下几个方面。
其一，基于流动化学的操作模式，能够很好地解决复杂光催化反应过程中的传质传热和光照不均匀问题，从而生成高质量、重复性强的数据集，助力于 AI 在化学领域中的应用。
其二，整体优化效率高，不管是氢原子转移光催化、还是光氧化还原催化，抑或是金属协同光催化，都能在 1 天内完成对底物的优化，但如果采用传统优化方法，则至少需要几个月。
值得一提的是，整个过程中，人力的参与仅限于定义化学空间、制备样品溶液等。
其三，能够根据不同底物的性质来选择最优反应条件，并提高整个反应的安全性，让研究人员可以将注意力更多地转向化学领域的其他创造性工作，极大地释放了从事繁琐工作的时间。
其四，基于该平台产生的数据集不仅包括正向数据，还包括反向数据，这有利于其他研究人员更好地开展有关 AI for Science 的研究，从而深化对反应机理的了解。
近日，相关论文以《全自动的流动光催化自优化、强化和规模化合成》（Automated self-optimization, intensification, and scale-up of photocatalysis in flow）为题在 Science 上发表[1]。
图丨相关论文（来源：Science）
阿姆斯特丹大学博士研究生艾丹·斯莱特里（Aidan Slattery）、温正慧和博士研究生宝琳·坦布拉德（Pauline Tenblad）是共同第一作者，阿姆斯特丹大学蒂莫西·诺埃尔（Timothy Noël）教授担任通讯作者。
开发自动化学合成 AI 机器人，实现复杂光催化反应条件下的高效优化
据介绍，光催化作为一种环境友好型的有机合成方法，利用光作为反应源，在温和条件下驱动化学反应，被广泛地应用于能源、医药和精细化工等领域。
不过，它在反应优化、过程强化和规模化合成等方面，仍然面临一定挑战。
首先，对于复杂的光催化反应来说，它的优化过程复杂繁琐，耗时长，重复性差。
另外，大部分光催化反应侧重于小规模研究，而要想扩大规模，通常需要借助其他技术，并通过大量的实验来不断试错。即便如此，最终获得的效果也不容乐观。
基于此，该领域的研究人员通常选择采用流动反应器，来攻克上述困难。
遗憾的是，不管是光源还是流动反应器的几何结构，都会存在相应的变化，所以即便采用这种方式，仍然需要通过重新优化，来保证与特定光催化反应的兼容性。
正是在这种背景下，本着满足复杂光催化反应的高效优化需求，温正慧和团队成员开发了自动化学合成 AI 机器人 RoboChem。
据了解，该平台主要涵盖以下三个部分，分别是硬件控制器、贝叶斯优化算法规划器和用户界面。
具体来说，第一部分主要负责反应溶液配置、实验执行和在线分析；第二部分主要是选择反应参数，并将其传达给控制器开展实验，而后在分析反应参数和结果的基础上，推荐下一个实验参数，直至得到最优条件；第三部分则是帮助没有编程基础的研究人员更好地操作平台，让他们仅输入必要的参数，就能启动整个优化流程，并对该进程进行实时观察。
此外，该平台操作灵活，能够支持单一实验、自动优化和规模化生产等多种操作模式，并可以通过相位传感器和控制算法，实现对反应溶液位置的精确监控，从而在最大程度上减少实验过程中的试剂用量。
图丨RoboChem 的平台架构视图和通过相位传感器和控制算法进行的反应液跟踪（来源：Science）
据温正慧介绍，该研究始于 2018 年，前后共花费五年时间。
过程中，他和所在课题组先做了一个比较简单的自动化装置，然后开始不断地进行功能迭代。直到 2020 年底，才基于购买的商业化设备，将第三代设备搭建成功。
与此同时，他们也不可避免地遇到许多难题。比如，如何实现对每个设备的单一控制，以及如何将不同的设备集成到一起。
“我们第一次组装完设备大概在 2021 年底，之后又经过了调试和运行，到了 2022 年 5 月才得到了第一个反应结果。”温正慧说。
基于不同反应机理开展系统性验证，进一步拓宽 RoboChem 平台的应用范围
由于光催化涉及许多不同的反应机理，包括氢原子转移、单电子转移和能量转移等，因此该团队在证实由 AI 驱动的自动化学合成机器人平台能够稳定运行之后，便开始通过不同类型的反应开展系统性验证。
首先，研究人员在 365 纳米的可控光照条件下，在流动光催化反应器中开展基于氢原子转移机理的光催化 C((sp3)-H 键烷基化的优化实验。
据了解，RoboChem 在预先设置的 5 个优化参数空间中，运行了近 20 次实验，其中包括 6 次随机性实验和 13 次优化实验，在 4 个小时内得到超过 90% 的实时核磁共振收率。
随后，他们又在 3.7 毫摩尔的规模上对优化工艺进行了放大，并获得 99% 的烷基化产物的分离收率，从而证明用该平台开展优化反应的可靠性。
其次，研究人员以十钨酸四丁基胺催化的三氟甲硫基化反应为例，探索 RoboChem 在多目标函数优化中的能力，同时追求产物收率和产量的同步提升。
值得一提的是，为实现对不同反应系统的公平比较，该课题组将产量换算为标准化时空产率。在每个底物 8 至 16 小时的闭环实验中，该平台实现比釜式操作模式下更高的收率和 70 至 100 倍的时空产率增幅。
接下来，研究人员在 456 纳米高功率集成面光源的可控光照条件下，开展基于单电子转移机理的烯烃氧三氟甲基化反应的优化实验。
同样地，RoboChem 再次完成了对所有目标有机分子的合成优化，并获得最高达到 565 倍的时空产率提升，彰显出流动反应器在规模化生产中的有效性。
考虑到现阶段光催化已不再是单纯的单一机理过程，而是会和有机催化、金属催化或酶催化等其他的催化体系协同作用，因此在最后一个案例研究中，RoboChem 专注于基于协同催化循环的复杂光催化转化的优化研究。
鉴于构筑碳-碳键在制药和农药领域的重要性，RoboChem 选取烷基溴代物与芳基溴代物的亲电交叉偶联反应，实现 C(sp2)–C((sp3)键的构筑。
机理研究表明该反应涉及苯酮氢原子转移（HAT）光催化、硅基自由基诱导的卤原子转移（XAT）和镍催化的交叉偶联的协同作用机制。鉴于反应机理的复杂性，研究人员设计了包含 6 个连续参数和 2 个离散参数的庞大化学空间，以尽可能实现对反应的深度优化探索。
最终，RoboChem 在 60 次闭环实验中将文献报道的目标产物收率从 37 % 提高至 77 %，同时还能智能选取更优的反应配体和光催化剂。
而后，在当下研究的基础上，该团队未来也计划进一步升级 RoboChem。
第一，该平台基于流动化学的操作模式，模块化是该模式拥有的特点之一。也就是说，所有设备都可以做到即插即用。
因此，课题组成员希望把光催化反应器换成电催化反应器或高温高压反应器，以实现将 RoboChem 的应用范围，扩展到更多不同类型的反应中。
第二，将目前探索新的光催化反应时所用的在线核磁共振装置，替换为液相色谱和质谱联用的装置，来更快地提升优化速度，并减少实验的样品量。
随着 RoboChem 的成功应用，类似的智能合成系统有望广泛应用于药物合成、新材料开发等领域，助力科学研究和后续工业生产应用。
参考资料：
1.A., Slattery, Z., Wen, P., Tenblad. et al. Automated self-optimization, intensification, and scale-up of photocatalysis in flow. Science 383, 6681（2024）. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj1817
2. 温正慧课题组（https://www.x-mol.com/groups/wen_zhenghui）目前有多个职位开放招聘，欢迎志同道合者加盟（zhenghui-wen@ylab.ac.cn）。
运营/排版：何晨龙