华山医院团队发现治疗新靶点，成果刊《科学》

有望早期干预帕金森病

国家神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队，在全球首次发现了帕金森病全新治疗靶点FAM171A2。全新治疗靶点和后续开发药物，将有望早期干预并延缓帕金森病进程，实现帕金森病病因治疗与症状缓解的双重突破。研究成果于今天在线发表于国际顶级期刊Science(《科学》)。

数据显示：全球帕金森病患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万，我国帕金森病患者总数约占全球一半。

既往研究发现：病理性α-突触核蛋白是帕金森病的关键致病蛋白，在病理条件下，正常的α-突触核蛋白单体会发生错误折叠，并聚集在一起形成纤维，破坏神经元的正常功能并导致其死亡。它还会像“种子”一样散播，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。当致病蛋白传播到中脑黑质区域时，将导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动障碍症状，当“种子”传播到大脑皮层时，就会出现记忆力下降等认知障碍症状。

传统药物和手术治疗仅针对帕金森病症状进行治疗，无法延缓疾病进展，进一步研究帕金森病致病的深层原因并开展针对性治疗，成为全球相关领域科学家竞相探索的战略高地。

郁金泰研究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中，发现FAM171A2是帕金森病风险基因，FAM171A2是一种神经元细胞膜蛋白，但其功能此前从未被研究。系列研究证实了神经元细胞膜受体FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键，并在全球首次揭示了FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机制。基于帕金森病患者临床样本分析，团队随后发现：帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高。

此后的一系列体内外实验，研究团队发现在神经元细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门”一样，可选择性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。团队通过转基因动物证实，敲除小鼠神经元上FAM171A2，可有效控制小鼠帕金森病症状的进展。

基于上述发现，团队利用人工智能蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从7000余种小分子化合物中成功找到了一种小分子，可有效抑制FAM 171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。

郁金泰表示，帕金森病患者在出现运动障碍症状之前十几年，大脑内就已存在病理性α-突触核蛋白，研究有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2以阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓帕金森病进展。此外，开发靶向FAM171A2新药还可补充目前的药物治疗、临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗手段，构建更完善、标本兼治的治疗新体系。(记者 顾泳)