近日，一项发表于《Science Translational Medicine》的研究为癌症免疫治疗领域带来重大突破。来自圣路易斯大学和华盛顿大学医学院的研究团队发现，肿瘤衍生的细胞外囊泡（tEVs）中的程序性死亡配体 1（PD-L1），可通过重编程脂质代谢诱导 T 细胞衰老，这一发现为攻克癌症免疫治疗难题提供了新方向。

肿瘤诱导的免疫抑制是癌症免疫治疗的关键障碍，而 tEVs 在其中扮演着重要角色。研究人员从多种人类肿瘤细胞系中提取 tEVs，并将其与 T 细胞共培养，发现 tEVs 能抑制 T 细胞增殖，促进 T 细胞衰老。进一步研究显示，tEVs 中的 PD-L1 是诱导 T 细胞衰老和抑制的关键分子。通过 CRISPR-Cas9 系统敲除肿瘤细胞中的 PD-L1，或用抗 PD-L1 中和抗体处理 tEVs，均可显著减少 T 细胞衰老。

深入探究其机制发现，tEVs 中的 PD-L1 会引发 T 细胞 DNA 损伤，激活 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）和信号转导及转录激活因子（STAT）信号通路，导致脂质代谢异常。T 细胞内胆固醇合成、酯化及磷脂代谢相关关键酶的基因表达增加，胆固醇和脂肪酸摄取增强，脂质滴大量积累，最终促使 T 细胞走向衰老。研究人员使用特异性抑制剂阻断相关信号通路或脂质代谢过程，成功阻止了 tEVs 介导的 T 细胞衰老，为干预肿瘤免疫抑制提供了潜在靶点。

在动物实验中，研究团队构建了多种小鼠肿瘤模型，验证了上述发现。给携带肿瘤的小鼠注射 tEVs 后，T 细胞出现衰老和脂质积累；而抑制 PD-L1、阻断 CREB 信号或干扰脂质代谢，能够有效预防 T 细胞衰老，增强抗肿瘤免疫反应。尤其在联合治疗中，抗 PD-L1 抗体与 CREB 抑制剂或胆固醇合成抑制剂协同作用，显著抑制了肿瘤生长，提高了 T 细胞的抗肿瘤活性。

该研究首次揭示了 tEVs 介导的 T 细胞衰老新机制，为癌症免疫治疗提供了全新策略。论文的通讯作者表示，这一发现有助于理解肿瘤免疫逃逸机制，未来有望通过靶向 T 细胞衰老和代谢重编程，开发出更有效的癌症免疫治疗方案，为癌症患者带来新的希望。然而，研究也存在局限性，如 PD-L1/PD-1 信号调控 T 细胞衰老的具体分子机制仍需进一步研究，且目前的研究成果尚未在临床得到验证。后续研究将聚焦于这些问题，推动基础研究向临床应用的转化。