上海科学家发现具有高度治疗和研发价值的新型快速抗抑郁药物靶点
图说：小分子Lys05通过抑制Kir4.1钾通道展现快速抗抑郁活性 采访对象供图
新民晚报讯（记者 郜阳）日前，中国科学院上海药物研究所高召兵课题组联合浙江大学郭江涛课题组在国际知名学术期刊《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology）上发表最新研究成果。科研人员发现钾通道Kir4.1是具有高度治疗和研发价值的新型快速抗抑郁药物靶点，同时这项提供了一种以胶质细胞为核心的新型抗抑郁干预策略示例。
抑郁症是一种病因复杂、症状多样的精神疾病，可从持久性的情绪低落、快感缺失等症状发展到产生自杀意念和行为。目前，抑郁症已成为全球致残的第一诱因，每年因抑郁症自杀的人数高达80万余。据统计全球约有3.5亿抑郁症患者，而中国抑郁症患者约9500万。全球每年抑郁症治疗费高达300亿美元，已成为全球第二大疾病负担。
传统的抗抑郁药物存在响应率低、安全性不佳及患者依从性不足等缺点，更为突出的是起效慢，这些药物一般需要数周甚至数月用药才能改善病情。2019年，美国FDA批准首个速效抗抑郁药S-氯胺酮（中文名：速开朗）上市，用于治疗成人难治性抑郁症，临床上单次用药1-4小时即可产生抗抑郁疗效。然而，氯胺酮临床上一般作为麻醉剂使用，具有易成瘾和致幻等特点和风险，也被滥用为毒品。
科研人员说，氯胺酮用于治疗抑郁症是精神疾病药物研发领域的重要进展，但同时更凸显了临床对快速起效抗抑郁药物的迫切需求，以及缺少快速低毒抗抑郁药物靶点的严峻现状。
据介绍，钾离子（K+）通道是一类数量庞大、种类众多的离子通道家族，其在调节神经元兴奋性中扮演着基础性作用。长期以来，钾通道被认为是癫痫、疼痛、抑郁等疾病的潜在药物靶点。内向整流Kir4.1钾通道于20世纪90年代首次被克隆，与神经元表达钾通道不同，Kir4.1主要定位于大脑胶质细胞。Kir4.1被认为介导星形胶质细胞的“K+空间缓冲”功能，清除因神经活动而胞外累积的K+，从而维持大脑钾离子稳态，并间接调控神经元兴奋性。
高召兵课题组长期从事离子通道药理研究和新药研发，注重从具有重要功能但研究尚不充分的钾通道庞大家族中挖掘和确证新靶点。在这项研究中，依托上海药物所离子通道研究平台，研究人员首先建立了靶向Kir4.1钾通道的高通量筛选体系，筛选并发现了一系列Kir4.1小分子抑制剂。
“临床前小分子Lys05展现出较已有调节剂更强的Kir4.1抑制活性。”高召兵解释，借助Lys05作为探针工具，发现单剂量Lys05注射可以缓解外侧缰核Kir4.1过表达驱动的抑郁表型。此外，在治疗剂量下，模型动物脑内Lys05含量和Kir4.1通道抑制水平相契合。而基于Lys05设计合成的光亲和探针，可从脑组织中“垂钓”到Kir4.1蛋白。
科研人员还考察了小分子Lys05是否具有治疗窗口，通过对潜在神经毒性和肾脏毒性进行测试，显示Lys05在急性和亚慢性抗抑郁治疗剂量下未产生明显毒副反应，表明药理阻断Kir4.1钾通道具有良好的治疗窗口。
快速起效抗抑郁药物研发是抑郁症研究领域的热点问题。需要指出的是，近年来研究者们致力于改造氯胺酮和赛洛西宾等致幻剂，分离其致幻作用和抗抑郁疗效，并取得了显著进展；而基于单胺能系统的新型“解偶联”调控机制也代表了一个新研发方向。
上海药物所表示，这项研究首次证实了Kir4.1钾通道可作为快速起效、安全的抗抑郁药物靶点，Kir4.1钾通道抑制剂可产生与S-氯胺酮相媲美的快速抗抑郁效应，其全新机制可能规避氯胺酮的严重副反应，为发展新一代抗抑郁药物提供了理论依据和实验证据。