TCR靶向肿瘤抗原：癌症免疫疗法的最佳候选者
近年来，TCR靶向癌症抗原因其高度的疾病特异性而受到越来越多的关注。尤其是在治疗实体瘤方面，在临床研究和实践中，一直严重缺乏“干净”的靶点来提高疗效和安全性。
图1 CD8+T细胞的典型TCR结构
近年来，在确定精确的、可呈现的癌症抗原方面取得了重大进展，令人振奋的是，其中一些抗原已通过临床试验，用于介导对疾病细胞的免疫排斥反应。
肿瘤相关抗原（TAAs）
它们一般由肿瘤细胞表达，但也存在于某些健康组织中，有可能导致靶标外毒性。其中包括：
（1）分化抗原：癌细胞及同一组织来源的正常细胞均可表达，如GP100；当其表达仅限于可有可无的健康组织时，临床上适合作为靶点。
2022年初，FDA批准了Immunocore公司的KIMMTRAK，这是一种用于治疗葡萄膜黑色素瘤的TCR/CD3双特异性融合蛋白，靶点为GP100（https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approvestebentafusp-tebn-unresectable-or-metastatic-uveal-melanoma）。
KIMMTRAK是首个获准用于实体瘤治疗的T细胞衔接器，这类新型的T细胞定向双特异性融合蛋白，利用经过设计的高亲和力TCR靶向肿瘤细胞表面以肽-HLA复合物的形式存在的靶点抗原。
图2 KIMMTRAK
（2）过表达抗原：在癌细胞中高水平表达，但在健康细胞中表达极少，表达差异使治疗窗口成为可能。
（3）癌症种系抗原（CGAs）：在免疫优势种系组织（缺乏抗原递呈机制）中表达，而在体细胞组织中表观基因沉默；在肿瘤中异常表达促进肿瘤发生，从而大大降低靶向肿瘤外毒性的风险。图3为正在研究中的CGAs靶点，其中一些已被用于癌症治疗研究。
图3 研究中的CGAs靶点
肿瘤特异性抗原（TSAs）
它们在癌细胞中具有基因编码，但不存在于任何正常细胞的基因组中，因此具有极佳的治疗窗口。
（1）病毒抗原：在病毒癌基因驱动的癌症中发现，在正常细胞中几乎不存在。由Atara开发的Ebvalla是欧盟首次批准的通用型T细胞疗法，用于治疗一种罕见但致命的淋巴瘤，其靶标是EB病毒（EBV）肿瘤蛋白（https://www.labiotech.eu/in-depth/atara-biotherapeutics-ebvallo）。虽然它不是一种TCR疗法，但它的批准在临床上验证了病毒抗原的治疗价值。
（2）肿瘤新抗原(Neoantigens)：由于其基因组的不稳定性，仅由癌细胞表达；具有吸引力的靶点，基本上不会造成靶点外肿瘤毒性的风险。虽然大多数新抗原是无效的，但来自驱动基因突变的公共新抗原是同源表达的，患者之间共享，具有免疫原性，并局限于共同的HLA。KRASG12V就是一个最好的例子。针对KRASG12V表达实体瘤的TCR-T细胞疗法AFNT-211即将进入临床试验阶段（https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.2543）。
未来癌症抗原TCR靶向疗法有望取得更多突破。