过程分析技术（PAT）是一种通过及时测量原材料和在制品材料的关键质量属性（CQA）和关键性能属性（CPA）来设计、分析和控制制造过程的系统。其主要目的是确保最终产品的质量。这种技术尤其在制药行业被广泛应用，因为它能够在连续制造过程中实现实时监测和控制，确保产品的一致性和工艺的稳健性，并降低制造成本。

PAT 工具的选择与使用

为了实现实时监测和控制，常常使用过程分析仪（传感器），这些工具必须具备以下特点：无损、非侵入性、无需取样或接触，并且能够快速采集数据。手持式仪器和连接到探头的在线附件被认为是理想的 PAT 工具。

多变量数据分析（MVA）

多变量数据分析（MVA）与 PAT 工具结合使用，可以从重叠和复杂的光谱中提取有用信息。这种方法能够分析多个分量，在不断变化的动态矩阵中生成可靠的数据，并处理影响过程的信号非线性和相关的关键性能参数（CPP）。这种结合能够实现充分的过程理解和控制。典型的 PAT 工具包括傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、近红外光谱（NIR）和拉曼光谱等。

PAT 工具实例分析

FT-IR 技术

使用浸入式探针的衰减全反射傅里叶变换红外（ATR-FT-IR）仪器来监测磺基噻唑的生成并评估其多态态。这种方法能够定量0-30 g范围内的磺胺噻唑产物，并预测主要的磺胺噻唑多晶型物。在这两种应用中，部分最小二乘法（PLS）用于处理数据。同样，基于探针的 ATR-FT-IR 光谱也用于监测 Curtius 重排反应。FT-IR 还被用于在线监测 Ley 等人的流动 FT-IR 细胞实验中。

NIR 技术

近红外光谱（NIR）是一种出色的 PAT 工具，因为它允许通过透明玻璃、塑料容器或探头以可接受的精度快速采集数据。近红外辐射可以穿透样品深处，从而提取化学和物理信息。这种分析是非破坏性的，因此不会影响最终产品的产量，也不需要在生产线上中断取样。近红外成像和光谱学在文献中都有描述。然而，2D 成像数据不足以监测深层和动态事件，例如混合均匀性。在这种情况下，使用近红外探头将更胜一筹，前提是正确放置以进行全数据采集。

基于浸没探针的近红外技术已经被用于在线监测中药 Cornu Bubali 水解过程中的氨基酸浓度。在这个过程中，PLS 用于数据处理。同样，在红牡丹提取过程中，NIR 被用于监测总固体、芍药素和苯甲酸。另一个实例是粗肝素的色谱纯化分析，采用增强 PLS 的 NIR 监测来选择代表肝素含量的变量（信号）。

基于探针的 NIR 系统也被用于监测片剂制备过程中的活性药物成分（API）和赋形剂。光谱数据通过 PLS 处理，以提供有关粉末均匀性的信息。类似的应用还包括在片剂生产过程中实时测定粉末混合物和片剂中的对乙酰氨基酚。另一种方法使用糖精钠作为模型活性成分，利用在线 NIR 光谱在压片机的进料框架中连续测定混合效力。这些方法中，近红外探头通常安装在旋转压片机的进料架上，并使用 PLS 模型进行数据分析。

近红外技术还被成功应用于片剂包衣的在线监测。以格列美必利和二甲双胍的固定剂量片剂为例，二甲双胍构成片剂核心，格列美必利存在于片剂包衣中。格列美必利的在线 NIR 测定可以确认完整的包衣并确定合适的包衣时间，从而进一步改进制药工艺。

FT-NIR 与色散 NIR 的对比

使用 FT 和色散 NIR 仪器来处理连续过程变化（例如粉末流速变化）也有过比较研究。在实验中，将反射率近红外探头连接到 FT 和色散仪器。在这两种情况下，PLS 都用于数据处理。结果表明，傅立叶变换近红外系统显示出比色散仪器更高的灵敏度和选择性。

拉曼光谱

拉曼光谱是一种无损光学工具，具有分子指纹识别功能，使其能够应用于过程监测。例如，使用 PCA 作为相关 MVA 模型的恩他卡朋形成的在线 Knoevenagel 缩合反应监测。拉曼光谱和 PCA 的结合可以更快地识别反应终点。同样，这项技术还用于测定片剂中的矿物质含量，以及评估阴道环中的达匹韦林。

光诱导荧光（LIF）

光诱导荧光（LIF）是一种新兴的 PAT 工具，其高灵敏度使其可用于监测极低浓度的 API。在一个实例中，LIF 使用光纤探头安装到 V 型混合器中。作为 PLS 的辅助手段，LIF 能够监测混合物的均匀性并准确确定 API 含量。

PAT 工具的挑战与未来方向

数据处理和分析

尽管 PAT 工具在实时监测和控制制造过程方面表现出色，但数据处理和分析仍然是一个巨大的挑战。复杂的光谱数据需要高效的算法和模型来提取有用的信息。例如，PLS 和 PCA 等多变量数据分析方法在处理这些复杂数据时非常有效。然而，随着数据量和复杂度的增加，更先进的数据处理技术和更强大的计算能力将变得越来越重要。

工艺理解和控制

PAT 工具的另一个挑战在于实现充分的工艺理解和控制。为了真正优化制造过程，必须将 PAT 工具生成的数据与工艺控制系统紧密集成。这要求对制造过程有深入的理解，并能够实时调整工艺参数以确保产品质量。这种水平的控制目前仍然具有挑战性，但随着技术的进步，预计将变得更加可行。

新兴技术和创新

随着技术的不断进步，新兴的 PAT 工具和方法也在不断涌现。例如，光诱导荧光（LIF）和拉曼光谱技术的进步，使得在更低浓度和更复杂的工艺条件下进行监测成为可能。此外，结合机器学习和人工智能（AI）的数据分析方法也在迅速发展，这些技术有望显著提高 PAT 工具的数据处理能力和工艺控制水平。

结论

过程分析技术（PAT）通过实时监测和控制制造过程，显著提高了制药和其他行业的生产效率和产品质量。尽管面临诸多挑战，但随着技术的进步和新兴工具的引入，PAT 工具的应用前景十分广阔。未来，随着数据处理技术和工艺控制系统的不断完善，PAT 将在制造业中发挥更加重要的作用，实现更高效、更稳定的生产过程。