文章导读

神经退行性疾病起源于中枢神经系统 (Central Nervous System, CNS) 的神经元损失，如阿尔茨海默病 (Alzheimer’s Disease, AD)、帕金森病 (Parkinson’s Disease, PD)、亨廷顿病 (Huntington’s Disease, HD) 和肌萎缩侧索硬化症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) 是一组由神经元损失引发的年龄依赖性进行性疾病，最终导致认知和认知障碍。这些使人衰弱的疾病随着年龄的增长而进展，并且由于寿命的延长而变得常见。美国国家环境健康科学研究所 2021 年年度报告显示，大约有 620 万美国人患有阿尔茨海默病，到 2030 年美国可能将有 120 万帕金森病患者。

目前尚无明确的通用机制 识别神经退行性疾病，因此，它们对神经生物学科学家提出了挑战。非编码 RNA 占人类细胞 RNA 的 95%。这些非编码 RNA 参与翻译调控，从而促使研究人员寻求对 mRNA 翻译的深入了解。miRNA 是由 RNA 聚合酶 II 和 III 转录的小型非编码 RNA 分子。它们的功能与基因调控密切相关。基因的调控在转录后阶段受到控制，其目标是结合其靶 mRNA 并负向调节其表达以抑制蛋白质的产生。一条成熟 miRNA 链形成并包含在效应复合物中，与其靶 mRNA 一起充当转录后调节因子。抑制蛋白质产生的方式取决于碱基对结合在一起的程度（互补性），这反过来会激活两种机制之一——mRNA 降解或翻译阻断。这些小而有影响力的分子至少占人类基因组的 1%，并且 miRNA 的功能失调方式与许多已知的疾病密切相关。先前的研究表明，miRNA 水平在疾病过程中发生变化，从而表明这些非编码 RNA 可能是神经退行性变的促成因素。

来自纽瓦克大学生物科学系的 Bidisha Roy 博士及其团队在Genes期刊发表了文章，介绍了miRNA 水平在疾病过程中发生变化，从而表明这些非编码 RNA 可能是神经退行性变的促成因素。作者还强调 miRNA 生物合成失调如何导致这些疾病；重点介绍了识别 miRNA 假定分子靶点所需的计算或生物信息学工具，从而得出这些疾病所涉及的生物分子途径或机制；关注导致多种神经退行性疾病的 miRNA 及其靶基因的失调；介绍了miRNA 作为潜在诊断生物标志物在这些年龄依赖性衰弱疾病的早期无症状临床前诊断中的应用。另外，作者还讨论了脑靶向 miRNA 疗法开发中的挑战和进展。作者们列出了一些用于将 miRNA 递送至靶细胞的创新策略，以及这些病毒和非病毒载体系统在神经退行性疾病 RNA 治疗中的相关性。总之，这篇综述强调了研究大脑富集 miRNA 的相关性、它们调节靶基因表达的机制、它们的失调导致进行性神经退行性变，以及它们作为生物标志物和治疗干预的潜力。因此，这篇综述强调了在不久的将来有效诊断和预防这些神经退行性疾病的方法。

参与调节 AD 的各种 miRNA 及其分子靶标。

研究过程与结果

研究表明，FUS/TLS 通过使用 Drosha 初级 miRNA 转录本来促进特定 miRNA 的生物合成。神经母细胞瘤细胞系中 FUS/TLS 的下调会影响 miRNA 的生物合成及其在染色质 (直接结合 pri-miRNA) 的募集，从而促进 Drosha 加载。在 miRNA 生物发生过程中，RISC 成分参与神经退行性变。对果蝇的研究表明，与 PD 密切相关的 LRRK2 (富含亮氨酸重复激酶 2) 的突变形式负责减少 miRNA 介导的基因抑制。突变体 LRKK2 与 Ago1 和 Ago2 发生物理相互作用，诱导衰老果蝇的下调。在 HD 中，突变的Htt (亨廷顿) 基因通过与 Ago1 和 Ago2 相互作用来抑制 p- 体 (加工体) 的形成，Ago1 和 Ago2 参与 miRNA 的生物发生。这暗示 HD 患者大脑中可能存在 miRNA 失调。

计算工具使研究人员能够快速有效地定位 miRNA 的可能靶点并预测 miRNA:mRNA 相互作用。通过这种方式，可以通过其众多的 mRNA 靶标更密切地研究 miRNA 与各种疾病的关系。目前使用的一些流行预测工具包括 TargetScan、miRanda、RNA22、miRBase、PicTar 和 PITA，以帮助弄清楚 miRNA 如何作用于 mRNA。这些计算工具基于有助于在 miRNA 序列数据库中定位可能或推定的 miRNA:mRNA 相互作用的算法。包括 TargetScan；miRanda MiRBase；PicTar。有几个方面可能有助于轻松进行 miRNA 周围的计算分析，例如 3' UTR 序列、种子区域、自由能与相互作用之间的关系以及 miRNA 3' UTR 结合位点。每个工具都有自己独特的方式来进行这些预测，并且与上述任何预测算法一起使用的分析将提供可能相同或可能不相同的结果。然而，这些工具确实提供了减少目标预测数量的好方法。选择能够准确预测 miRNA-mRNA 相互作用且误报率较低的工具非常重要。因此，了解每种预测工具所使用的生物学方面非常重要。每个程序都有其优点和缺点，研究人员需要根据要求选择合适的工具。

先前的研究表明，有两种生物标志物与 AD 密切相关。第一个生物标志物 tau 是一种微管相关蛋白，可促进囊泡运输。在 AD 中，tau 蛋白过度磷酸化导致其失去与其他分子的亲和力。因此，这种过度磷酸化的 tau 蛋白与其他 tau 蛋白分子具有更强的亲和力。这导致它们粘在一起形成 Tau 聚集体 [39]。tau 蛋白聚集水平升高会导致神经元通讯减少。第二个生物标志物是β淀粉样蛋白，它是APP（β淀粉样蛋白前体蛋白）的产物。已知该分子会在 AD 患者中形成β淀粉样蛋白斑块[40]。最近的研究表明，还有另一种独立于 tau 过度磷酸化和β-淀粉样蛋白斑块的生物标志物，称为 miRNA。多年来的研究调查讨论了血液和脑脊液中循环的 miRNA 的存在。AD 中一致鉴定的一些 miRNA 包括：mir-9、mir-181 和 mir-29，所有这些 miRNA 在炎症和免疫反应中都发挥着作用。Mir-132 还通过选择性剪接调节 tau；研究人员观察到 mir-124 保留了突触可塑性并保留了神经元的身份；MiR-206 是一种骨骼肌特异性 miRNA，被发现在 SOD1 转基因小鼠坐骨神经重新支配过程中表达上调。还有一些对神经退行性疾病有影响的 miRNA，作者也在文中进行了详细的描述。

研究总结

本文对该领域进行了全面的综述，但希望通过重点介绍关键论文，这篇综述可以激励该领域的新手开始提出新问题，并在 miRNA 在引起神经退行性疾病及其相关领域的作用领域取得进展。用于设计有效的诊断和治疗工具。目前，现有数据表明 miRNA 在神经退行性疾病的发病机制中具有重要的调节作用。这些非凡的 miRNA 可用作许多进行性神经退行性疾病的诊断标记和治疗方法。然而，应该对体内 miRNA 的药代动力学进行更多研究，以了解每种疾病状态下应被替换或抑制的 miRNA 的阈值拷贝。设计特定的 miRNA 载体以实现 CNS 中的长期基因表达和敲除对科学家来说是一个重要的挑战。该领域所做的所有工作的效用已经并将有助于发现严重进行性年龄依赖性神经退行性疾病背后的新途径和分子机制。迄今为止，该领域所做的工作只是为未来设计更有效的基于 miRNA 的诊断和治疗方法的渐进步骤。

原文出自 Genes 期刊

Roy, B.; Lee, E.; Li, T.; Rampersaud, M. Role of miRNAs in Neurodegeneration: From Disease Cause to Tools of Biomarker Discovery and Therapeutics. Genes 2022, 13, 425. DOI: 10.3390/genes13030425

期刊主题涵盖了与DNA、RNA、染色体、基因、遗传学和多组学相关的所有内容。Genes 下设18个专栏，从人类、动物、植物、微生物、分子遗传、种群进化和高新技术等多个角度全方位审视遗传学和基因组学的前沿研究。

2023 Impact Factor: 2.8

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